ポリエチレングリコール修飾剤 SUNBRIGHT® シリーズ

一官能基タイプ

SUNBRIGHT®シリーズの一官能基タイプは、高純度のメトキシPEGを原料として用いていますので不純物であるジオール由来の2官能PEGをほとんど含んでいません。そのためPEG修飾時に問題となる薬物の架橋反応を防止できます。

SUNBRIGHT® CS,GS,AS,PS,HS and TS Series (NHS active esters/carbonate)

カルボキシル基の結合形式が異なる6タイプのNHS活性化エステル-PEGをそろえています。水溶液中での活性化エステルの反応性は、HS<GS<TS<PS<CS<ASの順に高く、それに伴い、中性水溶液中での安定性は、AS<CS<PS<TS<GS<HSの順になります。また、PEG化後にエステル結合を有するCS、GSタイプによるconjugate体は、比較的加水分解されやすく、AS、PS、TS、HSタイプの場合は加水分解されにくい構造となっています。従って、目的に応じて6タイプの中から適切なものをお選びいただけます。

二官能基タイプ

2官能PEGは、タンパク質やその他薬物等の溶解性を向上させる機能を有した架橋剤としてよく使用されています。また近年では、ハイドロゲルの原料としても用いられています。

Bi-Functional PEGs

Product name X MW
NHS PEG
SUNBRIGHT DE-034CS* Succinimidylsuccinate
-CO-CH2CH2-COO-NHS
3,400
SUNBRIGHT DE-034GS* Succinimidylglutarate
-CO-CH2CH2CH2COO-NHS
3,400
SUNBRIGHT DE-100GS 10,000
SUNBRIGHT DE-200GS 20,000
SUNBRIGHT DE-030AS* Succinimidylcarboxymethyl
-CH2-COO-NHS
3,000
SUNBRIGHT DE-034HS* Succinimidylcarboxymethyl
-CH2CH2CH2CH2CH2-COO-NHS
3,400
SUNBRIGHT DE-100HS 10,000
SUNBRIGHT DE-200HS 20,000
Amine PEG
SUNBRIGHT DE-020PA Propylamine
-CH2CH2CH2NH2
2,000
SUNBRIGHT DE-034PA* 3,400
SUNBRIGHT DE-100PA 10,000
SUNBRIGHT DE-200PA 20,000
SUNBRIGHT DE-300PA 30,000
Thiol PEG
SUNBRIGHT DE-034SH Ethanethiol
-CH2CH2SH
3,400
SUNBRIGHT DE-100SH* 10,000
SUNBRIGHT DE-200SH* 20,000
Maleimide PEG
SUNBRIGHT DE-100MA Maleimide
-(CH2)3-NHCO-CH2CH2-Maleimide
10,000
SUNBRIGHT DE-200MA 20,000

* : make-to-order

分岐 Branched PEGs

日油株式会社は、下記に示されるような2鎖分岐型PEG誘導体を開発しました。PEGの分子量は、2万、4万、6万、8万のように調節することができます。官能基は、アミノ基、アルデヒド基、マレイミド基、NHS活性化カーボネート基、NHS活性化エステル基を取り揃えております。
さらに、3鎖分岐型、4鎖分岐型などのPEG誘導体についても開発しています。

二鎖分岐タイプ

リジン分岐タイプ

(SUNBRIGHT® LY series)

リジン分岐PEGは、すでにさまざまなPEG化製剤に使用されている実績がある活性化PEGです。

SUNBRIGHT® LY series
Product name X MW
NHS PEG
SUNBRIGHT LY-400NS Succinimidyl ester
-O-NHS
40,000
Aldehyde PEG
SUNBRIGHT LY-400AL3* Aldehyde
-NH-CH2CH2-CHO
40,000
Maleimide PEG
SUNBRIGHT LY-400MA Maleimide
-NH(CH2)2-NHCO-(CH2)2-maleimide
40,000

* : make-to-order

Other Branched PEG

3-arm Branched PEG (SUNBRIGHT® GL3 Series)

3鎖分岐型PEG誘導体は、2鎖分岐型PEG誘導体にPEGスペーサーを導入することにより、薬物との反応性をより向上させることができます。

Patent No. : US8828373

3-arm Branched PEG (SUNBRIGHT® GL3 Series)

4-arm Branched PEG (SUNBRIGHT® GL4 Series)

4鎖分岐型PEG誘導体は、PEG鎖の分岐数を増やすことにより、同分子量でも水溶液の粘度を低下させることができます。

Patent No. : JP5515224, US8071712

4-arm Branched PEG (SUNBRIGHT® GL4 Series)

[ Comparison Data of PEG-Solution Viscosity ]

Compound Structure Viscosity (mPa∙s)
MeO-PEG (40kDa) Linear 19.3
GL2 (40kDa) 2-arm 18.8
GL4 (40kDa) 4-arm 10.9

※ as aqueous solution at 10 wt%, at 40℃

フォーク型PEGs

●SUNBRIGHT® PTE2 Series

1つの活性化PEGが2つの官能基をもち、薬剤を2つ結合させることで薬剤の効果を上げることが期待されます。
日油株式会社は隣接する官能基を2つ持つ活性化PEGをご提供できるようになりました。
抗体医薬のドメインや抗体フラグメントのPEG化では特に有用で、すでにいろいろな応用が確認されています。

Forked PEGs
Product name X MW
NHS PEG
SUNBRIGHT PTE2-200GS3* Succinimidyl glutarate
-CH2CH2-NHCO-(CH2)3-COO-NHS
20,000
SUNBRIGHT PTE2-400GS3* 40,000
Amine PEG
SUNBRIGHT PTE2-200EA* Ethylamine
-CH2CH2NH2
20,000
SUNBRIGHT PTE2-400EA* 40,000
Maleimide PEG
SUNBRIGHT PTE2-200MA2* Maleimide
-CH2CH2-NHCO-(CH2)2-maleimide
20,000
SUNBRIGHT PTE2-400MA2* 40,000

* : make-to-order

二官能ヘテロ官能基タイプ

Heterofunctional PEGs

ヘテロタイプの活性化PEGは、両末端にそれぞれ異なる分子を導入することができます。表面修飾にも有用です。

Degradable PEGs

日油株式会社は、細胞内酵素によって分解されるペプチドリンカーを持つ分解性 PEG を開発しました。
この分解性 PEG は従来の非分解性 PEG と同等の血中滞留性を有し、細胞内でより小さい分子量の PEG に分解されるため、非分解性PEGと比較して体外への排出が速くなります。

Linear Type (SUNBRIGHT® LP4 series)

Linear Type (SUNBRIGHT® LP4 series)
Product name Functional Group(X) MW
SUNBRIGHT LP4-400MA2 -NHCO-(CH2)2-Maleimide 40,000 (20,000×2)
SUNBRIGHT LP4-400GS2 -NHCO-(CH2)3-COO-NHS
SUNBRIGHT LP4-400AL2 -NHCO-(CH2)3-CONH-(CH2)2-CHO

Branched Type

1) 2-arm Branched
(SUNBRIGHT® BP2 series)

2-arm Branched (SUNBRIGHT® BP2 series)

2) 4-arm Branched
(SUNBRIGHT® 4BP2 series)

4-arm Branched (SUNBRIGHT® 4BP2 series)
Degradable PEGs Branched Type
Product name Functional Group(X) MW
SUNBRIGHT BP2-400MA2 -CO-(CH2)2-Maleimide 40,000 (20,000×2)
SUNBRIGHT BP2-400TS2 -CO-(CH2)5-O-CO2-NHS
SUNBRIGHT BP2-400AL2 -CO-(CH2)5-O-CONH-(CH2)2-CHO
SUNBRIGHT 4BP2-400MA4 -CO-(CH2)2-Maleimide 40,000 (10,000×4)
SUNBRIGHT 4BP2-400TS4 -CO-(CH2)5-O-CO2-NHS
SUNBRIGHT 4BP2-400AL4 -CO-(CH2)5-O-CONH-(CH2)2-CHO

Proof of Concept

●Degradation test in vitro

Degradation test in vitro
Samples*1 Degradability*2
Mouse serum Human serum Cell culture
medium
In vitro test
Degradable
PEGs
Linear 2% 3% 3% 98%
2 arm Branched 2% 1% 2% 99%
4 arm Branched 1% 1% 1% 99%
Non-Degradable
PEGs
mPEG 0% 0% 0% 0%
Lysine type Branched PEG 0% 0% 0% 0%

*1 Incubation : 37°C, 4days
*2 {original 40kDa(%) - 40kDa after incubation(%)} / original 40kDa(%) x 100 <analyzed by SEC>

GPC Chromatograms for Degradable PEG

細胞内の分解性 PEG は細胞内酵素により、完全に分解されました。また、血清中では非分解性 PEG 同様に安定であることが確認できました。

●Pharmacokinetic test in vivo

Pharmacokinetic test in vivo

(A) 分解性 PEG は分子量 40,000 の非分解性 PEG と同等の血中滞留時間を有しています。
(B) 分解性 PEG は細胞内で分子量 40,000 から 20,000 へ分解されるために、分子量 40,000 の非分解性 PEG よりも速く体外に排出されます。

pH-Trigger Releasable PEG

日油株式会社はpH 応答性アセタールリンカーを有するPEG 誘導体を開発しました。このリンカーは、エンドソーム、リソソーム、または腫瘍組織などの穏和な酸性環境において開裂し、リンカーに結合した薬物を放出することができます。
ベンゼン環上の置換基を変えることによって、薬物の放出速度を適切に調節可能です。
この高度に調節可能なリンカー技術は、抗体薬物複合体(ADCs) のリンカーとして有用なヘテロタイプのPEG 誘導体にも適用可能です。


pH-Trigger

Product name Functional Group(Z) MW
SUNBRIGHT ME-3E050FH-TS* Succinimidylcarbonate-O-CO2-NHS 5,000
SUNBRIGHT ME-3E200FH-TS* 20,000
SUNBRIGHT ME-3E050FH-EA* Amine-NH2 5,000
SUNBRIGHT ME-3E200FH-EA* 20,000
SUNBRIGHT ME-3E050FH-MA* Maleimide-NHCO-CH2CH2-maleimide 5,000
SUNBRIGHT ME-3E200FH-MA* 20,000

* : make-to-order

Patent No. : JP6631827, US11530295

Function of Releasable Linker

Serum Stability and Storage Stability

Stability in mouse or human serum at 37℃



Storage stability of solutions including the releasable PEG.

Tunable pH-Sensitivity

*The degree of hydrolysis was determined by H NMR spectrum.

The pH-sensitivity of the acetal could be controlled by changing the substituent(X) on the benzene ring. We can also provide other derivatives with different hydrolysis rates.

Single molecule PEGs PUREBRIGHT Series

Pendant type PEG Linker

日油株式会社は、ペンダント型の構造をもつ単分散PEGリンカーを開発しました。このペンダント型PEGリンカーは2種類の異なる官能基を有し、側鎖に2本の単分散PEGを有しています。このリンカーは2本のPEG鎖により薬物の疎水性を効果的にマスキングすることで、ADCの親水性を高めることができます。

Product name Description MW
PUREBRIGHT MA-P12-PS PUREBRIGHT MA-P04-NP 1640.81

Patent No. : JP6990355, US11419946

Pendant type PEG Linker

Characterization of ADCs by HIC

Pendant type PEG Linker 2

PK profile of ADCs

PK profile of ADCs

ペンダント型単分散PEGリンカーを用いてADCを作製し、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によりADCの疎水性を評価し、さらにin vivoにおける薬物動態試験を行いました。その結果、ペンダント型単分散PEGリンカーはリニアタイプの単分散PEGリンカーに比べて、ADCの親水性および血中滞留性をより効果的に高めることができました。

Cleavable Pendant Type PEG Linker

日油株式会社は、分解性ペンダント型単分散PEGリンカーを開発しました。分解性ジペプチドと自壊性スペーサーからなる分解性部位を有することで、細胞内酵素により選択的に分解し、薬物を天然型の状態で遊離することができます。

Cleavable Pendant Type PEG Linker
Product name Description MW
PUREBRIGHT® MA-P12-vc-pAB-NP* PUREBRIGHT® MA-P12-vc-pAB-NP* 2070.30

* : make-to-order

Proof of Concept

分解性ペンダント型単分散PEGリンカーを用いてADCを作製し、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によりADCの疎水性を評価し、さらにin vivo における薬物動態試験、in vitro における細胞毒性試験、in vivo における単回投与毒性評価および抗腫瘍活性評価を行いました。その結果、PEG鎖長12の分解性ペンダント型リンカーを用いることで、より効果的に薬物の疎水性・毒性をマスキングし、ADCの親水性、血中滞留性および抗腫瘍活性を高めることができました。

PK profile of ADCs

In vitro Cytotoxicity of ADCs

In vitro Cytotoxicity of ADCs

In vivo Single dose mice tolerability of ADCs

In vivo Single dose mice tolerability of ADCs

In vivo Anti-tumor activity of ADCs

In vivo Anti-tumor activity of ADCs

多機能Multi - Arm PEGs

4アーム、8アームなど種々のマルチアームPEGの末端に、種々の官能性基を付与した誘導体製品を供給しております。マルチアームPEGは、ハイドロゲルの原料だけでなく、難溶性薬剤に応用することにより溶解性の向上が計れます。

四官能基タイプ

4-arm-Functional PEG Series

Product name X MW
NHS PEG
SUNBRIGHT PTE-100CS Succinimidylsuccinate
-CO-CH2CH2-COO-NHS
10,000
SUNBRIGHT PTE-050GS* Succinimidylglutarate
-CO-CH2CH2CH2-COO-NHS
5,000
SUNBRIGHT PTE-100GS 10,000
SUNBRIGHT PTE-200GS 20,000
SUNBRIGHT PTE-400GS* 40,000
SUNBRIGHT PTE-100HS* Succinimidylcarboxypentyl
-CH2CH2CH2CH2CH2-COO-NHS
10,000
SUNBRIGHT PTE-200HS* 20,000
SUNBRIGHT PTE-400HS* 40,000
p-Nitrophenyl cabonate PEG
SUNBRIGHT PTE-100NP p-Nitrophenylcarbonate
-COO-p-Nitrophenyl
10,000
SUNBRIGHT PTE-200NP 20,000
SUNBRIGHT PTE-400NP* 40,000
Amine PEG
SUNBRIGHT PTE-100PA Propylamine
-CH2CH2CH2NH2
10,000
SUNBRIGHT PTE-200PA 20,000
SUNBRIGHT PTE-400PA* 40,000
Thiol PEG
SUNBRIGHT PTE-050SH* Ethanethiol
-CH2CH2SH
5,000
SUNBRIGHT PTE-100SH 10,000
SUNBRIGHT PTE-200SH 20,000
Maleimide PEG
SUNBRIGHT PTE-100MA* Maleimide
-(CH2)3-NHCO-CH2CH2-Maleimide
10,000
SUNBRIGHT PTE-200MA* 20,000
SUNBRIGHT PTE-400MA* 40,000

* : make-to-order

八官能基タイプ

8-arm-Functional PEG Series

Product name X MW
NHS PEG
SUNBRIGHT HGEO-150CS* Succinimidylsuccinate
-CO-CH2CH2-COO-NHS
15,000
SUNBRIGHT HGEO-200GS* Succinimidylglutarate
-CO-CH2CH2CH2-COO-NHS
20,000
SUNBRIGHT HGEO-400GS* 40,000
p-Nitrophenyl cabonate PEG
SUNBRIGHT HGEO-200NP* p-Nitrophenylcarbonate
-COO-p-Nitrophenyl
20,000
SUNBRIGHT HGEO-400NP* 40,000
Amine PEG
SUNBRIGHT HGEO-200EA-CL* Ethylamine hydrochloride
-CH2CH2NH2・HCI
20,000
Thiol PEG
SUNBRIGHT HGEO-200SH* Ethanethiol
-CH2CH2SH
20,000

* : make-to-order

New 8-arm Functional PEG (SUNBRIGHT® DX Series)

New 8-arm Functional PEG New 8-arm Functional PEG化学式

GPC chromatograms of 8-arm Functional PEG (Mw=10,000)

Product name Functional Group MW
SUNBRIGHT® DX-100PA* Propylamine
-CH₂CH₂CH₂-NH₂
10,000
SUNBRIGHT® DX-200PA* 20,000
SUNBRIGHT® DX-100AL2* Propylaldehyde
-CH₂CH₂-CHO
10,000
SUNBRIGHT® DX-200AL2* 20,000
SUNBRIGHT® DX-100GS* Succinimidylglutarate
-CO-CH₂CH₂CH₂-COO-NHS
10,000
SUNBRIGHT® DX-200GS* 20,000

*:make-to-order

Patent No. : JP6051998, US9428609

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(例外:高純度ポリソルベート80は日本薬局方品)
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